Даклавизар (табл. п. плен. о. 60 мг № 28 блистер (2)) Фармстандарт-Лексредства ОАО г. Курск Россия в аптеках города Кургана

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-003088
Дата регистрации: Дата переоформления:	14.07.2015  30.10.2023
Дата окончания действия:	31.12.2025
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Акционерное общество "Фармстандарт" (АО "Фармстандарт")
Торговое наименование лекарственного препарата:	Даклавизар
Международное непатентованное или химическое наименование:	Даклавизар

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	30 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 28 шт. - банки - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	60 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 28 шт. - банки - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства")	Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
противовирусное средство

 

Код АТХ	АТХ
J05AX14	Даклатасвир

Даклавизар (Daklavizar)
Действующее вещество:
Даклатасвир

Регистрационный номер:
ЛП-003088

Лекарственная форма:  
таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующеее вещество: даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг);

Вспомогательные вещества: лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

Описание:
Таблетки 30 мг: пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета.

Таблетки 60 мг: пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное средство
АТХ:  
J05AP07   Даклатасвир

Фармакодинамика:
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31F/I/M/V отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0,5% - L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15% была только L31F/I/M/V, у 38% - только Y93H и у 2% - L31F/I/M/V + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип lb, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 1b; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.

Суммарный процент УВО12 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно.

У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВО12 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n = 1), L31М (n = 2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n = 1) у пациентов с генотипом la; А30К (n = 1), Y93H (n = 3) и АЗОТ (n = 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью.

В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.

С известными исходными NS5A полиморфизмами	Без известных исходных NS5A полиморфизмов
В целом	102/116 (88%)	469/489 (96%)
Пациенты с циррозом	11/21 (52%)	77/91 (85%)
Генотип 1а	2/6 (33%)	42/48 (88%)
Генотип 1b	0	12/12(100%)
Генотип 2	5/6 (83%)	0
Генотип 3	2/7 (29%)	22/30 (73%)
Генотип 4	2/2 (100%)	1/1 (100%)
Пациенты без цирроза	83/87 (95%)	350/353 (99%)
Генотип 1а	24/24 (100%)	186/186 (100%)
Генотип lb	11/11 (100%)	42/42 (100%)
Генотип 2	27/27 (100%)	3/3 (100%)
Генотип 3	19/23 (83%)	118/121 (98%)
Генотип 4	2/2 (100%)	1/1 (100%)

Терапия комбинацией даклатасвирасунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВО12, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2,4% - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2,4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип 1b: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М31V), наблюдался у 7% пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% - у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом 1b и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВО12.

Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой “концентрация-время” (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг.ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Показания:
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

Противопоказания:
- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;

- гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;

- в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):

противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum)).
- при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период лактации;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Даклавизар с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность и лактация:
Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклавизар противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклавизар и в течение 5 недель после его завершения.

Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.

Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии - см. инструкции по применению соответствующих препаратов.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклавизар кормление грудью следует прекратить.

 

Способ применения и дозы: см. Инструкцию по применению

Побочные реакции

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль (15%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

Диарея (9%), тошнота (8%)

Общие расстройства

Очень часто

Утомляемость (12%)

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT (5%)

a побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир+софосбувир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.

НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10).

Системы органов / частота возникновения НЛР

Побочные реакцииа

даклатасвир+ софосбувир + рибавиринб

даклатасвир + софосбувирб

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Анемия

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

Снижение аппетита

Нарушения психики

Часто

Бессонница, раздражительность

Бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Головная боль

Часто

Головокружение, мигрень

Головокружение, мигрень

Нарушения со стороны сосудов

Часто

"Приливы"

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Тошнота

Часто

Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм

Тошнота, диарея, боль в животе

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

Боль в суставах, боль в мышцах

Боль в суставах, боль в мышцах

Общие расстройства

Очень часто

Утомляемость

Утомляемость

а - побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

б - 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклавизар 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).

В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).

Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.

Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклавизар, представлены ниже.

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклавизар в комбинированной терапии

Параметра

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром

Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин

Гемоглобин

<1%

1%

Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГНб)

4%

<1%

Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН)

3%

<1%

Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)

<1%

3%*

*- повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир илu у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.

Параметра

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином

Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином

Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН6)

3%

2%

Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН)

3%

2%

Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)

1 %

6%*

а - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы

* - повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.

Даклатасвир +acyнапревup

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном

Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.

Взаимодействие:
Ввиду того, что препарат Даклавизар применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклавизар может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклавизар противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклавизар противопоказано

Механизм взаимодействия

Результат взаимодействия

Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклавизара

Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства

Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир

Противоэпилептические средства

Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин

Антибактериальные средства

Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин

Системные глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Растительные средства

Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклавизар с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑" клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔".

Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

Класс сопутствующего препарата/

Название лекарственного препарата

Влияние на концентрацию

Комментарий по клинической значимости взаимодействия

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС

Ингибиторы протеазы

Асунапревир

↔ даклатасвир

↔ асунапревир

Изменения дозы асунапревира не требуется.

Боцепревир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром:

↑ даклатасвир

Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ симепревир

Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется.

Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)

↑ даклатасвир

↔ телапревир

Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)

Пэгинтерферон и рибавирин

Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ пэгинтерферон альфа

↔ рибавирин

Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Нуклеотидный ингибитор полимеразы

Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира)

Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРИПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В)

Ингибиторы протеазы

Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)

↑ даклатасвир

Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира / кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Атазанавир/кобицистат

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом:

↑ даклатасвир.

Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ дарунавир

↔ лопинавир

Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата не требуется.

Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки)

Дарунавир/кобицистат

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↔ даклатасвир

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ тенофовир

Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.

Ламивудин

Зидовудин

Эмтрицитабин

Абакавир

Диданозин

Ставудин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается:

↔ даклатасвир

↔ НИОТ

Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки)

↓ даклатасвир

Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4.

Этравирин

Невирапин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином:

↓ даклатасвир.

Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ рилпивирин

Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↑долутегравир

Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется.

Ралтегравир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ ралтегравир

Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется.

Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:

↑ даклатасвир.

Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Ингибитор слияния

Энфувиртид

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ энфувиртид

Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.

Антагонист CCR5 рецепторов

Маравирок

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ маравирок

Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется.

СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ

Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов

Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно)

↔ даклатасвир

Изменения дозы даклатасвира не требуется.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

Изменения дозы даклатасвира не требуется.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кларитромицин

Телитромицин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:

↑ даклатасвир.

Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Эритромицин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:

↑ даклатасвир.

Совместное применение препарата Даклавизар и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью.

Азитромицин

Ципрофлоксацин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ азитромицин

↔ ципрофлоксацин

Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром:

↑ дабигатрана этексилат.

Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклавизар у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р- gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ варфарин

Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ эсциталопрам

Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ CРЕДСТВА

Кетоконазол 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно)

↑ даклатасвир

Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола

Дозу препарата Даклавизар следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Итраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами:

↑ даклатасвир

Флуконазол

Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами

↑ даклатасвир

При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические средства

Амиодарон

Взаимодействие не изучалось.

Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир

Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↑ дигоксин

Подавление P-gp со стороны даклатасвира

Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром.

Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Дилтиазем

Нифедипин

Амлодипин

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами "медленных" кальциевых каналов:

↑ даклатасвир

Применение препарата Даклавизар совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью.

Верапамил

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом:

↑ даклатасвир

Применение препарата

Даклавизар совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ KOHTPAЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки)

↔ этинилэстрадиол

↔ норэлгестромин

↔ норгестрел

Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)

↔ этинилэстрадиол*

↔ норэтиндрон*

↔ этинилэстрадиол*

↔ норэтиндрон*

* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки).

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ циклоспорин

Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.

Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ такролимус

Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.

Сиролимус

Микофенолата мофетил

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ даклатасвир

↔ иммуносупрессор

Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Розувастатин 10 мг однократно (даклатавир 60 мг один раз в сутки)

↑ розувастатин

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклавизар и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP.

Аторвастатин

Флувастатин

Симвастатин

Питавастатин

Правастатин

Взаимодействие не изучалось.

Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

AUC: ↔

Сmах: ↔

Cmin: ↔

↔ Бупренорфин

↔ Норбупренорфин

Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.

Метадон, стабильная поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ даклатасвир

↔ R-метадон

Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется.

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Бензодиазепины

Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

↔ мидазолам

Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется.

Триазолам

Алпразолам

Взаимодействие не изучалось. Ожидается

↔ триазолам

↔ алпразолам

Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.

Особые указания:
Препарат Даклавизар не должен использоваться в виде монотерапии.

В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвирсофосбувиррибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью.

Не требуется изменения дозы препарата Даклавизар у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд- Пью) нарушением функции печени.

В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклавизар в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.

Препарат Даклавизар содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклавизар.

Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир

У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.

Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше.

Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).

Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир

При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности АЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.

Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклавизар скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Возможность развития дисгликемии у пациентов с сахарным диабетом во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии препаратом Даклавизар рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Повторный курс лечения даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром), нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
Упаковка:
По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки композитной ПВХ/ACLAR® и фольги аллюминиевой.

По 28 таблеток в банке темного стекла 3 гидролитического класса, укупоренной крышкой с силикагелем и контролем первого вскрытия.

Каждая банка или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применении в пачке из картона.

Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту


Производитель:  
ФАРМСТАНДАРТ ОАО
Россия